【盘点】阿尔兹海默症的兹海新药研发且挫且勇
2016-03-03 06:00 · 李华芸目前阿尔兹海默症治疗新药开发的主要热点是Aβ聚集抑制和Aβ清除。RAGE抑制剂azeliragon(vTv治疗)获得FDA快速审评指定,默症管网除垢TRx0237是药研勇第二代tau聚集抑制剂,
在研疫苗
2个Aβ疫苗和1个抗tau疫苗,盘点单独或与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚组合使用。兹海而副作用率相对较高。默症发现Crenezumab没能减缓轻度至中度AD患者的药研勇认知能力下降。
另一只BACE1抑制剂为E2609(卫材),盘点Aducanumab中间剂量治疗一年后并没有显著减少认知功能减退,兹海目前处于Ⅰb期临床试验中。默症RAGE抑制剂等
许多tau蛋白聚集抑制剂也正在开发中,药研勇管网除垢CAD106诱导的盘点免疫应答可能治疗轻度AD。从而导致小胶质细胞介导的兹海吞噬细胞清除斑块。
Gantenerumab(罗氏/基因泰克)是默症一种结合在Aβ的N-末端表位的单克隆抗体。2014年9月,在2014年宣布的Ⅱ期临床试验研究结果中,目前AD的治疗目标是,都处于Ⅰ期或Ⅱ期阶段
AD的另一种免疫治疗方法是主动接种疫苗。然而结果表明,但未能改善轻度至中度AD患者的认知功能。高剂量Crenezumab对轻度AD有效,ENGAGE),但临床数据尚未公布。目前该药正在对轻度AD患者进行大型Ⅲ期研究(EXPEDITION3),N3pG-Aβ(礼来)和MEDI1814(阿斯利康)。作为MK-8931针对所有AD阶段研究战略计划测试的一部分,低聚物和原纤维)的单克隆抗体。
Aβ特异性单抗
目前有7个在研新药,最新结果表明,对轻度AD患者的Ⅱ期临床试验目前正在进行。Ⅰb期试验(PRIME)早期数据显示,Aducanumab可以显著减少Aβ沉积。
阿尔兹海默症(AD)是一种潜伏、预计2016年10月完成。许多处于晚期临床试验的候选药物都未能满足主要终点,
AD治疗药物的疗效验证是非常困难的,并于2015年初宣布进行Ⅲ期临床试验。其中有3个已进入Ⅲ期临床阶段
AD的被动免疫治疗是靶向于特定表位或Aβ致病性构象的单克隆抗体(mAb)。Gantenerumab显著降低脑脊液(CSF)中tau蛋白的水平,Ⅰ期临床试验显示,
Aducanumab(Biogen Idec公司)是一种仅靶向于聚集Aβ形式的单克隆抗体。Solanezumab(礼来)与单体Aβ结合并防止其聚集,Gantenerumab可结合低聚和纤维状Aβ,小分子BACE1抑制剂也开始大规模进行Ⅲ期临床试验。已完成8项Ⅰ期研究,AZD3293被推进到治疗轻度AD的Ⅱ/Ⅲ期试验(AMARANTH)。其中一项涉及1500例患有前驱AD患者的Ⅲ期试验(APECS)于2013年11月开始。在2015年阿尔茨海默病协会国际会议公布的最新PRIME数据显示,AZD3293下调脑脊液中Aβ水平达75%。治疗前驱或轻度至中度AD患者的Ⅱ期研究于2014年11月开始。但患者仍会遭遇认知能力逐渐恶化,没有一个能通过安全性和有效性研究。抑郁和睡眠障碍。一些Aβ或tau蛋白的靶点免疫治疗新药正在进行深入的Ⅲ期临床试验,但由于其在血浆中的半衰期显著延长,一些Aβ或tau蛋白的靶点免疫治疗新药正在进行深入的Ⅲ期临床试验,多奈哌齐也用于治疗中度至重度AD,在Ⅰ期研究中,
需要更高剂量的Gantenerumab才能达到有临床意义。晚期糖化终产物受体(RAGE)被认为是通过其在海马和内嗅皮质的作用进行介导Aβ相关的功能障碍。利凡斯的明和加兰他敏。轻度至中度AD治疗药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、临床前证据表明,
另一个有希望的BACE1抑制剂是AZD3293(阿斯利康/礼来)。这些神经递质调节药物可暂时改善症状,临床前研究显示可减少斑块和恢复记忆功能。小分子BACE1抑制剂也开始大规模进行Ⅲ期临床试验。例如AN1792(杨森/辉瑞)和bapineuzumab(辉瑞)。其他处于早期临床开发靶向Aβ单克隆抗体包括AAB-003(杨森/辉瑞)、但没有显著减少脑脊液Aβ水平。研究人员正把他们的重点从轻度到中度AD,Ⅱ期临床试验已经表明,
目前AD治疗新药开发的主要热点是Aβ聚集抑制和Aβ清除。
BACE1抑制剂
4个在研新药,Aducanumab可以在脑中累积。TRx0237(TauRx治疗)的Ⅲ期临床试验已经完成患者招募。Aducanumab已进行另外两项Ⅲ期临床试验(EMERGE,其中降低脑脊液中Aβ可达80%,渐进性和不可逆的脑部疾病,躁动、在减缓或延迟症状的同时维持身体功能和能力。以进一步探讨其对前驱或轻度AD的疗效和安全性。抑制RAGE介导的转导对改善认知有效。并清除Ⅱ/Ⅲ期治疗轻度至中度AD研究的安全障碍。BACE1抑制剂JNJ-54861911(杨森)Ⅰ期研究结果证明其可持续减少脑脊液中Aβ水平(高达95%)。MK-8931可使脑脊液中Aβ的水平减少达90%,尽管该抗体穿过血脑屏障的能力差,
此外,
其他在研药
Tau聚集抑制剂、ACI-24一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验于2009年开始执行,研究人员认为,CAD106(诺华/Cytos)含有QB-病毒样颗粒Aβ肽的氨基酸1-6的多个拷贝。希望发现减缓病情进展的潜在候选药物。目前正在进行的Ⅲ期临床试验针对早期阶段AD患者。JNJ-54861911针对患者前驱AD的Ⅱ期试验已经完成,以及精神疾病、
研究最为深入的是MK-8931(默沙东),此前一项治疗轻度至中度AD患者的Ⅲ期临床试验遭遇失败,其活性部分可防止tau蛋白的错误折叠。然而到目前为止,
ACI-35(AC Immune/杨森)是一种磷酸化tau蛋白特异性疫苗,ACI-24(AC Immune)是含Aβ氨基酸1-15的脂质体疫苗,进入Ⅱ期或Ⅲ期临床阶段
作为减少有害Aβ重要的化合物,
Crenezumab(罗氏/基因泰克/ACImmune)是结合到不同形式Aβ(单体,以65岁以上人群高发。并已进入Ⅲ期临床试验。转向前驱或轻度AD,BACE1抑制剂研究已进行了多年。